2025年3月21日是第25個世界睡眠日，主題是“健康睡眠，優(yōu)先之選”??。
中國睡眠大數(shù)據(jù)中心發(fā)布的《2025年中國睡眠健康調(diào)查報告》顯示，近48.5%的成年人存在睡眠障礙。數(shù)據(jù)顯示，女性受影響的比例高于男性，并且隨著年齡增長，出現(xiàn)睡眠障礙的人群占比呈逐漸上升趨勢。
長時間睡不好，不僅會讓人的記憶力、思考能力變差，還可能會增加得阿爾茨海默病、帕金森病等神經(jīng)退行性疾病，以及糖尿病、心臟病這些代謝和心血管方面疾病的風險。
睡眠障礙與睡眠剝奪
睡眠障礙是指因生理、心理或病理因素導致的持續(xù)性睡眠異常，表現(xiàn)為睡眠質(zhì)量下降、睡眠時長不足、或伴隨睡眠期異常行為（如夢游）。根據(jù)臨床表現(xiàn)，主要分為失眠障礙、睡眠相關(guān)呼吸障礙、中樞性嗜睡性障礙等類型。睡眠障礙可由多種因素引起，包括心理因素（如壓力、焦慮）、生理因素（如神經(jīng)遞質(zhì)失衡）等。不同類型的睡眠障礙需要采取不同的治療方法，包括心理治療、藥物治療等。
睡眠剝奪是指個體在一定時間內(nèi)，有意或無意地被完全阻止睡眠或睡眠量顯著減少的狀態(tài)。睡眠剝奪通常與外部行為或環(huán)境因素關(guān)系密切，如熬夜、身處嘈雜環(huán)境、強光刺激等，這些外界因素干擾了正常睡眠進程。它的主要表現(xiàn)為睡眠時間不足，以及由此引發(fā)的疲勞、困倦、注意力不集中、反應遲鈍等狀態(tài)。
1. 神經(jīng)炎癥引發(fā)的突觸可塑性損傷對睡眠的影響
在睡眠剝奪狀態(tài)下，大腦中的免疫細胞（如小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞）被異常激活，釋放腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等促炎因子，引發(fā)海馬區(qū)（記憶與睡眠調(diào)節(jié)核心區(qū)域）炎癥反應，導致突觸可塑性關(guān)鍵蛋白PSD95和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達下降，阻礙神經(jīng)信號傳遞，最終引發(fā)睡眠障礙。
2. 氧化應激破壞線粒體功能誘發(fā)睡眠障礙
當出現(xiàn)睡眠障礙時，身體內(nèi)的活性氧（ROS）積累速度加快。過多的ROS會破壞線粒體電子傳遞鏈，線粒體作為細胞的 “能量工廠”，其電子傳遞鏈受損后，能量代謝平衡被打破，細胞無法獲取充足能量，影響神經(jīng)系統(tǒng)正常功能，從而加重睡眠障礙問題。
3.神經(jīng)退行性疾病與睡眠障礙
臨床研究表明，睡眠障礙與阿爾茨海默病（AD）的病理進程密切相關(guān)。在正常生理狀態(tài)下，AD患者腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）依靠睡眠期間的腦脊液循環(huán)進行清除。睡眠剝奪會使原本有序的腦脊液循環(huán)清除Aβ的過程受到干擾，致使腦脊液對Aβ的清除速率大幅降低 ，進而加速Aβ沉積，形成“睡眠障礙-腦損傷-睡眠惡化”的惡性循環(huán)。
睡眠障礙的治療
常用的睡眠治療藥物，以苯二氮?類為例，雖能在短期內(nèi)改善睡眠狀況，讓使用者較快入睡，但長期使用極易引發(fā)藥物依賴性。同時還面臨諸多副作用風險，如可能導致日間困倦、頭暈、記憶力下降等不良反應，影響生活質(zhì)量與日常機能。
近年來，間充質(zhì)干細胞外泌體（Mesenchymal Stem Cell - derived Exosomes，MSC-Exos）因自身獨特的生物學特性，如攜帶多種生物活性分子以及具備低免疫原性等，成為睡眠醫(yī)學領(lǐng)域的研究焦點。
間充質(zhì)干細胞外泌體治療睡眠障礙的機制
MSC-Exos治療睡眠障礙的機制主要包括以下幾個方面：
1.調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥
MSC-Exos可以通過傳遞抗炎因子來發(fā)揮作用，這些抗炎因子能夠抑制神經(jīng)膠質(zhì)細胞的過度活化，減少炎癥介質(zhì)如白細胞介素-1β（IL-1β）等的釋放，從而減輕神經(jīng)炎癥反應，為恢復睡眠創(chuàng)造良好的神經(jīng)環(huán)境。
2.修復突觸功能
MSC-Exos攜帶促進突觸生長和修復的蛋白質(zhì)及核酸等生物活性分子，如腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）等。BDNF能促進神經(jīng)元的生長、存活和分化，增強突觸的可塑性，幫助恢復受損的突觸連接和功能，使神經(jīng)信號傳遞更加順暢，有助于改善睡眠質(zhì)量。
3.調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)
神經(jīng)遞質(zhì)在睡眠調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用，如γ-氨基丁酸（GABA）等，GABA是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，能夠抑制大腦的興奮性，從而促進睡眠。MSC-Exos通過調(diào)節(jié)GABA能神經(jīng)元等相關(guān)神經(jīng)元的功能，影響神經(jīng)遞質(zhì)的合成、釋放和代謝，多維度對睡眠產(chǎn)生積極作用。
4.調(diào)節(jié)生物鐘
MSC-Exos可以作用于生物鐘相關(guān)基因和蛋白，調(diào)節(jié)生物鐘，使其恢復正常狀態(tài)，進而改善睡眠障礙癥狀。
5.改善神經(jīng)干細胞微環(huán)境
MSC-Exos可以分泌多種細胞因子和生長因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）等，這些因子能夠改善神經(jīng)干細胞的微環(huán)境，促進神經(jīng)干細胞的增殖和分化，增加新生神經(jīng)元的數(shù)量，有助于修復受損的神經(jīng)組織，對睡眠障礙起到治療作用。
臨床試驗證明：MSC-Exos可以調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥
2024年3月，多名作者聯(lián)合在期刊《Molecular Therapy: Methods & Clinical Development》(《分子治療方法和臨床開發(fā)》)上發(fā)表了一篇題為“Extracellular vesicles ameliorates sleep deprivation induced anxiety-like behavior and cognitive impairment in mice”的文章，研究團隊發(fā)現(xiàn)人源臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSCs）外泌體通過調(diào)節(jié)小鼠的神經(jīng)炎癥和突觸功能，可以緩解睡眠剝奪引發(fā)的神經(jīng)功能損傷。
睡眠對健康至關(guān)重要，睡眠不足與多種疾病相關(guān)，尤其與認知功能障礙和焦慮聯(lián)系緊密。
在這項實驗中，研究團隊采用了經(jīng)熱休克處理后的hUC-MSCs外泌體。研究團隊將經(jīng)熱休克預處理后的hUC-MSCs外泌體輸注到睡眠剝奪的實驗小鼠體內(nèi)，探究其對小鼠認知障礙的治療效果。
【熱休克（heat shock）是指生物體暴露于高溫環(huán)境中，由于熱刺激引起的一系列生理、病理反應 ，這是一種保護機制，旨在使生物體能夠適應環(huán)境的變化，并保持生存能力?！?/span>
熱休克會促使細胞內(nèi)熱休克轉(zhuǎn)錄因子激活，啟動熱休克蛋白70（HSP70）的合成。熱休克蛋白70（HSP70）對神經(jīng)系統(tǒng)疾病有保護作用，熱休克預處理可提升hUC- MSCs外泌體HSP70表達。
研究結(jié)果
（1）hUC-MSCs外泌體緩解睡眠剝奪誘導的焦慮行為
作者研究了熱休克預處理的hUC-MSCs外泌體對小鼠睡眠剝奪引起的焦慮樣行為的潛在治療效果。
結(jié)果顯示，對睡眠剝奪的實驗小鼠輸注hUC-MSCs外泌體后，小鼠的焦慮行為得到了緩解。
（2）hUC-MSCs外泌體可減弱睡眠剝奪引起的認知障礙
研究進一步評估了hUC-MSCs外泌體對小鼠認知障礙的治療效果。在測試中，研究人員以小鼠在新臂的停留時間和自發(fā)交替次數(shù)作為認知功能的衡量指標。結(jié)果表明，臍帶間充質(zhì)干細胞外泌體能夠改善睡眠剝奪小鼠的認知功能。
（3）hUC-MSCs外泌體可增加觸突關(guān)鍵蛋白的表達
研究人員收集小鼠海馬組織進行蛋白質(zhì)分析，檢測了突觸后密度蛋白95（PSD95）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）這兩種關(guān)鍵突觸可塑性相關(guān)分子的蛋白表達情況。結(jié)果表明，用hUC-MSCs外泌體進行治療后，PSD95（p = 0.017）和 BDNF（p = 0.002）的表達量顯著上升。
（4）hUC-MSCs外泌體可減輕睡眠剝奪引起的海馬區(qū)神經(jīng)炎癥
研究人員采用ELISA方法（是一種廣泛應用于免疫學和醫(yī)學領(lǐng)域的檢測技術(shù)）檢測了小鼠海馬區(qū)腫瘤壞死因子α（TNF- α）、白細胞介素-1β（IL-1β）、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）和白細胞介素-10 的蛋白水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，hUC-MSCs外泌體能夠通過抑制TLR4和p65 的表達，降低小鼠海馬區(qū)因睡眠剝奪產(chǎn)生的神經(jīng)炎癥。
研究證實，hUC-MSCs外泌體可以顯著提高實驗小鼠海馬區(qū)HSP70的表達，還能通過抑制TLR4/NF-κB通路，降低促炎因子（TNF-α、IL-1β）的水平，從而緩解小鼠的神經(jīng)炎癥。該實驗說明經(jīng)過熱休克預處理的hUC-MSCs外泌體對神經(jīng)系統(tǒng)具有一定的保護作用，可減輕因睡眠剝奪等因素導致的神經(jīng)損傷。
小結(jié)
睡眠問題已經(jīng)是個全球性的大健康難題，大約每3個成年人中就有1個人睡不好覺。傳統(tǒng)療法難以打破“失眠-神經(jīng)損傷-精神障礙”的惡性循環(huán)，本研究表明，經(jīng)優(yōu)化后的間充質(zhì)干細胞外泌體可通過多靶點調(diào)控改善睡眠障礙及其引發(fā)的焦慮、認知損傷等癥狀。
間充質(zhì)干細胞外泌體作為一種“智能信使”，通過多種方式幫助身體調(diào)節(jié)大腦里的炎癥反應、促進記憶連接的修復，并對抗身體內(nèi)的“銹”（氧化應激），為睡眠問題的治療提供了新的思路。
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本文僅做科普分享，參考資料如下：
[1]Extracellular vesicles ameliorates sleep deprivation induced anxiety-like behavior and cognitive impairment in mice.https://doi.org/10.1016/j.omtm.2024.101207
